Discusion Herg sur les tumeurs solides et radiotherapie

Voici deux études récentes sur le cancer du sein qui préconisent de mettre au point un traitement anti- métastases fondé sur des bloqueurs de c-kit (TKI ou Mab)
Autant que je sache, le masitinib est actuellement l’inhibiteur de tyrosine kinase le plus efficace pour bloquer le c-kit wild type.
Indication envisageable : prévention des métastases après radiothérapie dans le cas du cancer du sein (mais le raisonnement me semble généralisable).

1ere étude : avril 2013
Roy et al.: Arthritis augments breast cancer metastasis: role of mast cells and SCF/c-Kit signaling. Breast Cancer Research 2013 15:R32
http://breast-cancer-research.com/content/15/2/R32
Remarques générales
17,5% de décès sur cancer du sein à cause des métastases. La plupart des métastases ont lieu dans les os. Elles sont incurables. Des études ont montré que des métastases se positionnent sur les sites d’inflammation chronique.
Synthèse
Cette étude a été faite sur des souris.
Elle montre que
 l’arthrite rhumatoïde augmente le risque de métastases du cancer du sein dans les os et les poumons.
 les souris arthritiques sans tumeurs présentent un niveau élevé de mastocytes dans les os et les poumons
 les cellules tumorales produisent du SCF (ou KitL, ligand du récepteur c-kit)
 un inhibiteur de c-kit réduit le nombre de métastases, ce qui prouve que la signalisation SCF/c-kit est nécessaire à la migration
 L’étude suggère que les cellules cancéreuses circulant dans le sang se fixent sur les mastocytes (exprimant bien sûr c-kit) se trouvant dans les poumons et les os.

Résultat concret :
Dans le cas de ces modèles murins du cancer du sein + arthrite rhumatoïde, un inhibiteur de c-kit réduit la taille de la tumeur primaire et divise le nombre de métastases par trois. Un inhibiteur de SCF ne réduit pas la taille de la tumeur principale mais divise le nombre de métastases par deux.

2eme étude : juin 2012
Inhibition of the Kit Ligand/c-Kit Axis Attenuates Metastasis in a Mouse Model Mimicking Local Breast Cancer Relapse after Radiotherapy
Clin Cancer Res 2012;18:4365-4374. Published OnlineFirst June 18, 2012.
François Kuonen, Julien Laurent, Chiara Secondini, et
al.
http://clincancerres.aacrjournals.org/content/18/16/4365/F1.expansion.html

Remarque générale
La radiothérapie réduit la taille des tumeurs et diminue le risque d’en développer dans la zone irradiée. Mais si une tumeur apparaît quand même dans cette zone, son développement local est plus agressif et le risque de métastases est plus élevé que dans une zone non irradiée. Aujourd’hui, il n’y a pas de traitement pour prévenir ces métastases.
Synthèse
Etude faite sur des souris.
En gros, l’étude montre que l’irradiation provoque une hypoxie qui entraîne la production de SCF (KitL) dans la tumeur. Elle provoque également la présence dans le sang de cellules myéloïdes CD11b+ c-kit+ qui se fixent dans la tumeur et les poumons et y perdent ensuite leur récepteur c-kit (respectivement 100% et 75%). L’étude constate l’augmentation des métastases dans les poumons dans le cas d’une tumeur primaire irradiée par rapport au cas non irradiée mais elle ne propose pas d’explications sur le processus. Le blocage du c-kit diminue significativement le nombre de métastases mais ne ralentit pas la croissance de la tumeur primaire.
Résultat concret :
Dans le cas de ce modèle murin du cancer du sein se développant en zone irradiée, un mab anti c-kit (ACK2) ou un TKI inhibiteur de c-kit (Nilotinib) diminue le nombre de métastases par deux.

http://www.e-cancer.fr/recherche/recherche-clinique/registre-des-essais-cliniques/registre-des-essais-cliniques?task=detailEtude&idFiche=1478

AB 10002 : Essai de phase 1-2 randomisé évaluant l’efficacité et la tolérance du traitement par masitinib associé à une chimiothérapie par gemcitabine ou carboplatine, chez des patientes ayant un cancer du sein triple négatif métastasé ou localement avancé.