Mastocytose rapport NIHR-HSC 28-10-2013

Agence source:
NIHR -HSC
Date de soumission:
25/03/2013
Date d'impression :
28/10/2013
Disclaimer :
Ce rapport est un travail en cours et ne doit pas être utilisé pour la distribution externe sans l'autorisation de l'organisme d'origine . Les utilisateurs doivent être conscients que les rapports sont fondés sur l'information disponible au moment de la recherche et souvent sur ​​une recherche documentaire d'envergure limitée .
Technologie, Société et licences

Nom de la technologie:
Le masitinib (AB- 1010; masitinib mésylate )
Technologie - description:
Le masitinib (AB- 1010; masitinib mésylate ) est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase puissant et sélectif des formes mutées de la région juxtamembranaire du récepteur c -Kit et le récepteur de type sauvage c -Kit . Il inhibe aussi le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes et le récepteur du facteur de croissance des fibroblastes mutée , FGFR3 . Il est destiné à la deuxième ou troisième ligne de traitement du couve mastocytose systémique , indolent systémique ou cutanée avec handicap ( 1). Le masitinib est administré par voie orale à 6mg/kg deux fois par jour .
Société ou développeur :
AB Science .
Raison pour la saisie de données :
Si autorisé , le masitinib pourrait fournir une nouvelle option de traitement pour ce groupe de patients , qui n'ont actuellement pas d'options thérapeutiques entièrement efficaces et / ou bien toléré disponibles.
Technologie - étape dans le processus d' alerte précoce :
Évaluation en cours
Technologie - stade de développement :
Expérimental - Phase III
Licensing , de remboursement et d'autre approbation :
Aucune information disponible.
Technologie - Type (s):
Drug
Technologie - utilisation (s):
thérapeutique
Patient Indication & Setting

Indications pour le patient:
Mastocytose : couve mastocytose systémique , indolent systémique ou cutanée avec handicap ( 1) - deuxième ou troisième ligne .
Description de la maladie et de la mortalité et de la morbidité associée :
La mastocytose est une maladie rare caractérisée par une prolifération clonale de cellules de mât et l'accumulation au sein de divers organes , le plus souvent la peau ( 2). Les mastocytes sont présents dans les espaces périvasculaires de la plupart des tissus et contiennent des médiateurs pro-inflammatoires et vaso-actif (3). Ces médiateurs sont libérés après récepteur IgE réticulation induite par des allergènes ou d'autres stimuli (3).

Il existe deux principaux types de mastocytose , cutanées et systémiques (4). Mastocytose cutanée (CM ) conduit généralement à des lésions anormales sur la peau, comme les ampoules et spots, qui peuvent former une éruption cutanée sur tout le corps (4). Il existe trois formes principales de CM ; urticaire pigmentaire (qui représentent 90% des cas ), CM diffuses et mastocytome de la peau ( 5). CM n'affecte que les enfants , les trois quarts des cas se développent chez les enfants âgés de un à quatre (4) .

Mastocytose systémique (SM) ( aussi appelée maladie des mastocytes ) est pensé pour être beaucoup plus rares que les CM et touche principalement les adultes (4). La moelle osseuse , la rate , le foie et les ganglions lymphatiques ont été reconnus comme des sites les plus fréquentes d'infiltration des mastocytes pathologiques dans la mastocytose systémique (6), avec des symptômes comme des vomissements , de la diarrhée et l'ostéoporose (4).
Il ya trois principaux sous- types de SM ( 4,7 ) :
• mastocytose indolente - qui représentent 85 % des cas de paludisme grave , les symptômes sont généralement légers à modérés et varient d'une personne à l'autre.
• mastocytose agressive - qui représente 15% des cas de paludisme ; mastocytes envahir les organes tels que le système rate, le foie et l'appareil digestif , les symptômes sont plus graves et des lésions cutanées sont moins fréquentes.
• SM avec une maladie hématologique associée ( y compris les mastocytes leucémie, MCL et les maladies associées lignée clonale hématologique non mastocytes , AHNMD ) .
Dans un petit groupe de patients paramètres cliniques et de laboratoire sont révélateurs de la lente progression sans signes de maladie agressive ou un néoplasme hématopoïétique associée. Ces patients présentent SM une forte charge de mastocytes, moelle hypercellulaire et organomégalie . En raison du cours «intermédiaire» et le pronostic incertain, ces cas ont été considérés comme couve SM (.

La cause de la CM et SM n'est pas entièrement connu , mais il est pensé pour être une association avec un point de gain de fonction mutation génétique connue comme la mutation c -Kit ( 9). Le facteur des cellules (SCF ) , le ligand du récepteur de la tyrosine kinase c-Kit , est un facteur de croissance important pour la survie des mastocytes , de la prolifération , de la différenciation et de processus de dégranulation ( 10) de tige .

La prévalence estimée de la mastocytose est de 1 sur 20.000 comptabilité pour 2700 personnes au Royaume-Uni (11). Parmi ceux-ci , on estime que 80 % souffrent de CM et 20% SM (10). Avis d'expert suggère une incidence de 1 sur 150.000 habitants , ce qui représente pour les nouveaux cas environ 400-500 par an. Soixante-six pour cent des patients atteints de SM indolent (85% des cas de paludisme ) ont un handicap léger à modéré , et 33 % d'entre eux handicap sévère ( 1). Environ 65 % des individus atteints de mastocytose présentera à la maladie dans l'enfance , 55 % d'entre eux ont manifestations de la maladie à l'âge de deux ( 12).
Nombre de patients :
En 2011-12 , il y avait 83 admissions pour mastocytose (CIM-10 Q82.2 ) en Angleterre , résultant en 51 jours-lits et 86 épisodes de consultants finis ( 13). La population susceptible d' être admissibles à recevoir le masitinib ne pouvait pas être estimée à partir de sources publiées disponibles .
Technologie - spécialités ( s) :
Immunologie et d'allergie
Technologie - Réglage (s):
Hôpital général et les soins ambulatoires , l'hôpital spécialisé
Setting - Renseignements:

incidence

Alternative et / ou de technologies complémentaires :
Additif ou de technologies complémentaires
Technologie actuelle:
Les options thérapeutiques actuelles pour mastocytose comprennent l'amélioration des symptômes avec des agents pharmacologiques qui inhibent l'action des médiateurs identifiés comme mastocytes dérivés . Les patients avec des variantes de la maladie cutanée généralisée et indolent sans organopathie sont généralement traités par des mesures préventives et des médicaments non - cytoréducteurs .
Il s'agit notamment ( 4,5,14 ) :
• Anti -histaminiques H1 - et les antagonistes des récepteurs H2 : hydroxyzine , loratidine , la cimétidine , la fexofénadine , la ranitidine, famotidine .
• Leukotriene Inhibitor - montelukast .
• Calcium , vitamine D et bisphosphonates - utilisé pour le traitement de l'ostéoporose associée SM .
• Les corticostéroïdes topiques et oraux .
• cromoglicate de sodium ( Nalcrom ) - utilisé pour le traitement des symptômes de la mastocytose qui comprennent la diarrhée , des démangeaisons et des rougeurs cutanées .
• stylo injecteur d'adrénaline - en raison du risque accru d' anaphylaxie systématique celles-ci sont destinées à être utilisées en cas d'urgence , notamment EpiPen et ANAPEN .
• psoralène en combinaison avec UVA (PUVA ) - Traitement symptomatique de CM graves.

Thérapie cytoréductrice , notamment la chimiothérapie est généralement réservée aux patients atteints de maladie progressive et inclut (7):
• L'interféron alpha (IFN- α ) - traitement de première ligne pour SM progressive.
• Cladribine - principalement utilisé chez les patients atteints de maladie réfractaire IFN- α ou IFN- α intolérance . Avis d'expert indique que la cladribine peut être mieux toléré que l'IFN- α , qui a une forte incidence d'effets indésirables. Toutefois, il est immunosuppressive et potentiellement cancérigènes . Il a été rapporté à réduire le fardeau de mastocytes dans 50 % des cas, mais il ya peu de réponses complètes.
• inhibiteurs de tyrosine kinase :
o imatinib
o nilotinib et le dasatinib - autres options de traitement pour les patients qui ne répondent pas à l'imatinib.
o midostaurine
Impact sur la santé :
Aucune information disponible.
diffusion :
Aucune information disponible.
Le coût, l'infrastructure et les conséquences économiques :
Le coût du masitinib dans le traitement de la mastocytose n'est pas encore connue .
Ethical l'impact, social, juridique, politique et culturel :
Aucune information disponible.
Evidence & Policy

Des preuves cliniques et de la sécurité :
Trial : NCT01266369 , AB06013 ; masitinib ; la phase II.
Sponsor : AB Science.
Statut: Complete mais non publié .
Source de l'information : Registre de première instance (15) et société (16).
Localisation: France .
Conception: randomisé .
Participants: n = 21; âgés de 18 ans et plus ; couve mastocytose systémique , indolent, ou cutanée avec handicap ; au moins 2 organes infiltrés ; D816V de c-kit mutation dans au moins un organe infiltré ; réfractaires à au moins un des traitements symptomatiques .
Horaire: Les participants randomisés dans le masitinib 3mg/kg ou 6mg/kg , tant à l'oral , une fois par jour .
Suivi: période de traitement actif de 12 semaines. Les patients qui bénéficient d'un traitement à l'étude peuvent entrer dans la phase d'extension jusqu'à ce que les événements indésirables graves ou d'un manque d'efficacité.
Résultat principal / s : note prurit , le nombre de bouffées par semaine; Hamilton échelle d'évaluation de la dépression , la fatigue score sur l'échelle d'impact.
Résultat secondaire / s : nombre de selles par jour ; pollakiurie ; QV C-30 partition; niveau de tryptase .
Principaux résultats : Résultats pour tous les participants à la semaine 12 par rapport au scénario de référence (moyenne ± écart-type) : fréquence de vidage , -65.9 % ± 53,5 ; note Hamilton, -50.3 % ± 42,5 ; note prurit, -45.8 % ± 44,2 ; AFIRMM , -38.5 % ± 26,7 ; évaluation globale du patient , -31.4 % ± 39,9 ; mictions par jour , -23.1 % (± 29,9) , selles par jour , -18.5 % ± 56,6 .
Les effets indésirables (EI ) : Common EI incluent: la nausée , 33%; éruption cutanée, 29% des vomissements , 24% , œdème, 24%.
Date de clôture prévue : Auparavant rapporté le mois de mai 2010.

Trial : NCT00831974 , AB04010 ; masitinib ; la phase II.
Sponsor : AB Science.
Statut: Publié .
Source des informations : Publication (10) et le procès de registre ( 17).
Localisation: France .
Conception: randomisé .
Participants: n = 25; âgés de 18 ans et plus ; mastocytose systémique indolente avec handicap ayant au moins 2 organes infiltrés ; D816V de c-kit mutation dans au moins un organe infiltrée.
Horaire: Les participants randomisés dans le masitinib 3mg/kg ou 6mg/kg , tant à l'oral , deux fois par jour .
Suivi: période de traitement actif de 12 semaines. Les patients qui bénéficient d'un traitement à l'étude peuvent entrer dans la phase d'extension jusqu'à événement indésirable grave ou manque d'efficacité.
Résultat / s pour une primaire: note prurit , le nombre de bouffées par jour , pollakiurie , le nombre de selles par jour ; QV C-30 partition; échelle de notation Hamilton score de dépression pour .
Résultat secondaire / s : note AFIRMM , la réduction de l'infiltration de l' organe , le niveau de tryptase , la réduction des biomarqueurs ( TNF , éosinophiles , histamine) .
Principaux résultats : Résultats pour tous les participants à la semaine 12 par rapport au scénario de référence (moyenne ± écart-type) :
prurit, -36 % ± 43; chasses par jour , -64% ± 55 ; note Hamilton, -43 % ± 30; selles par jour , 29% ± 58; mictions par jour , 23% ± 30; QLQ- C30 score fonctionnel , 39% ± 81; QLQ- C30 symptômes score, -2,5% ± 69; QLQ- C30 état ​​de santé global, 51% ± 108; AFIRMM , -40 % ± 27.
Les effets indésirables (EI ) : Common EI incluent: la nausée / vomissements , 52% ; œdème , 44% ; spasmes musculaires , 28% ; éruption cutanée, 28 % , des douleurs abdominales, de 16% , la diarrhée , 12% , maux de tête , 20% .
Date de clôture prévue : -
L'évaluation économique :
Pas d'autres informations disponibles.
Les recherches en cours :
Trial : NCT00814073 , AB06006 ; masitinib versus placebo; la phase III.
Sponsor : AB Science.
Statut: En cours .
Source de l'information : Registre de première instance (18).
Lieu: UE ( inc UK) , Etats-Unis et l'Inde.
Conception: randomisée , contrôlée par placebo .
Participants: n = 200 (prévu) ; âgés de 18 ans et plus ; couve mastocytose systémique ou cutanée systémique , indolente avec handicap.
Horaire: randomisés au masitinib 6mg/kg orale ou un placebo par voie orale , deux fois par jour.
Suivi: période de traitement actif de 24 semaines . Les patients qui bénéficient d'un traitement à l'étude peuvent entrer dans la phase d'extension jusqu'à ce que les événements indésirables graves ou d'un manque d'efficacité.
Résultat principal / s : Taux de répondeurs à la semaine 24 .
Résultat / s pour secondaire: note prurit , le nombre de bouffées par jour , pollakiurie , le nombre de selles par jour ; qualité de vie ( QV) C-30 partition; échelle de notation Hamilton score de dépression pour .
Principaux résultats : -
Les effets indésirables (EI ) : Common EI incluent: la nausée / vomissements , 52% ; œdème , 44% ; spasmes musculaires , 28% ; éruption cutanée, 28 % , des douleurs abdominales, de 16% , la diarrhée , 12% , maux de tête , 20% .
Date de clôture prévue : date d'achèvement de l'étude estimée rapporté que Juin 2014.
En cours ou prévues HTA :
Pas d'autres informations disponibles.
Lien Internet :

Références et sources:
1) La terminologie utilisée par l'entreprise et susceptibles de refléter la formulation licence. Les patients sont classés comme ayant un handicap si après les traitements symptomatiques appropriées qui répondent au moins un des éléments suivants : ≥ 1 nombre de bouffées / jour ; note prurit ≥ 6; ≥ 4 selles par jour , la fréquence de miction ≥ 8/jour ; Hamilton Note: Note pour la dépression ≥ 10 .
2) Tamhankar PM, Suvarna J et Deshmukh CT . Mastocytose cutanée . Mise en dessous de la peau du tissu : une étude de cas . Cas Journal 2009; 69 ( 2).
3) des patients . Mastocytose et les troubles des mastocytes . http://www.patient.co.uk/doctor/Mastocytosis-and-Mast-Cell-Disorders.htm consultation: 20 Mars 2013.
4 ) NHS Choices . Mastocytose . http://www.nhs.uk/Conditions/Mastocytosis/Pages/Introduction.aspx Consulté le 20 Mars 2013.
5) Pardanani A, Akin C et P. Valent pathogenèse , les caractéristiques cliniques et les avancées thérapeutiques dans la mastocytose . Best Practice et d'hématologie clinique de recherche 2006 , 19 (3) :595-615 .
6) Metcalfe DD . Cellules et la mastocytose mât. Sang 2008; 112:946-956 .
7) P Valent, Horny H -P, Escribano L et al. Les critères de diagnostic et la classification de la mastocytose : une proposition de consensus. Leukemia Research 2001; 25:603-625 .
P Valent, Akin C , Sperr WR et al. Smouldering mastocytose : un nouveau sous-type de mastocytose systémique avec une progression lente. Archives internationales d' allergie et d'immunologie 2002; 127 (2) :137 -139 .
9) Akin C , Valent P et D. Metcalfe syndrome d'activation des mastocytes : critères diagnostiques proposés. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2010; 126 (4) :1099-1103 .
10) Paul C , Sans B, F Suarez et al. Le masitinib dans le traitement de la mastocytose systémique et cutanée avec handicap: Une étude de phase 2a . American Journal of Hematology 2010; 85:921-925 .
11) Radia D. La gestion moderne de la mastocytose . MPN Journée des progrès , Guy et St Thomas NHS Foundation Trust 2011. Présentation Partie 1 .
12) Silva I, S Carvalho et Pintp PL et al. Mastocytose : un des rares cas d'anaphylaxie en âge pédiatrique et revue de la littérature . Allergol et Immunopathol 2008; 36 (3) :154 -163 .
13) NHS statistiques de l' épisode hospitaliers . NHS en Angleterre 2011-12 les données de l'EME . 2012. www.hesonline.nhs.uk
14) Radia D. La gestion moderne de la mastocytose . MPN Journée des progrès , Guy et St Thomas NHS Foundation Trust 2011. Présentation Partie 2 .
15) ClinicalTrials.gov . A 12 semaines, avec possibilité d'extension , prospective, multicentrique, randomisée , en ouvert , le groupe 2 - parallèle , une étude de phase IIa pour comparer l'efficacité et la sécurité des AB1010 à 3 ou 6 mg / kg / jour dans le traitement des patients atteints de mastocytose avec handicap et l'activation de roulement des mutations ponctuelles dans le domaine phosphotransférase de c-kit tel que la mutation principale Asp- 816 -Val ( D816V ) .
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01266369?term=AB-1010+AND+mastocytosis&;rank=3 consultation: 20 Mars 2013.
16) Les documents reçus de la compagnie .
17) ClinicalTrials.gov . Phase IIa, open-label , étude randomisée de AB1010 orale chez les patients atteints de mastocytose systémique indolente avec handicap et ne portant pas l'activation de mutations ponctuelles dans le domaine phosphotransférase de c-kit comme les principales mutations Asp -816- Val ( D816V ) .
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00831974?term=AB-1010+AND+mastocytosis&;rank=2 consultation: 20 Mars 2013.
18) ClinicalTrials.gov . A 24 semaines, avec possibilité d'extension , prospective, multicentrique, randomisée groupe , en double aveugle , contrôlée par placebo, 2- parallèle avec une randomisation 1:1, étude de phase III comparant l'efficacité et la tolérance du masitinib à 6mg/kg/day au placebo dans le traitement des patients atteints de couve mastocytose systémique ou cutanée systémique , indolente avec handicap.
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00814073?term=AB-1010+AND+mastocytosis&;rank=1 consultation: 20 Mars 2013.

Ref : http://euroscan.org.uk/technologies/technology/view/2415