projet APAS IPK 2010

Protéines tyrosines kinases – Projet de LERMIT
Luba TCHERTANOV

Le projet « tyrosine kinase » est financé par le Ministère de la Recherche dans le cadre d'un projet collaboratif d'innovation : APAS-IPK (Amélioration de la Prédictivité de l'Activité et de la Sélectivité des Inhibiteurs de Protéines Kinases en Oncologie, coordinateur C. AUCLAIR). Ce vaste projet pour l'innovation OSEO (programme collaboratif ISI) regroupe les compétences de plusieurs partenaires académiques et industriels, notamment l'entreprise pharmaceutique AB Sciences et la société BULL, spécialisée dans l'informatique professionnel (calculateurs à haute performance). L'équipe BiMoDyM y est en charge du volet modélisation moléculaire. A partir 2011 ce projet est inscrit dans les thématiques principales du LabEx LERMIT.

Nos objectifs sont d'étudier (i) les mécanismes d'activation/de désactivation des protéines kinases (PKs) ; (ii) le rôle des mutations oncogène, (iii) les changements structuraux associés à la signalisation différentielle des PKs ; (iv) les mécanismes d'inhibition et de résistance aux inhibiteurs. La compréhension des bases moléculaires et structurales des phénomènes d'activation et/ou de résistance est devenue un enjeu majeur en vue de la conception de nouveaux composés capables de surmonter les résistances aux composés actuels. De tels processus comprennent l'inhibition et/ou la modulation de fonctions enzymatiques, l'activation/désactivation de récepteurs ou de complexes de récepteurs, et les interférences avec des cascades de signalisation via l'altération de la reconnaissance protéine-protéine. A la base de chacun de ces processus se trouve la reconnaissance spécifique et sélective des partenaires interagissant.

Nous avons analysé l'effet de mutations sur les récepteurs tyrosines kinases (RTKs). En particulier, la mutation D816V/H du récepteur c-Kit est supposée déplacer l'équilibre entre les formes active et inactive. Ce travail combine de manière originale les simulations de DM, l'analyse en mode normaux et la détection de poches, pour étudier en détail les mécanismes moléculaires de la déstabilisation d'une forme inactive de kinase par une mutation activatrice. Il contribue à la connaissance des déterminants structuraux, dynamiques et thermodynamiques de l'effet de mutations oncogènes.

Cette thématique est développée en collaboration étroite avec l'équipe Oncologie Moléculaire et Pharmacologie (MOP, C. AUCLAIR) du LBPA. Initialement focalisé sur le récepteur KIT, le projet s'est élargi et enrichi de sujets associés, comme le récepteur FMS, et a donné lieu à la mise en place de collaborations avec les équipes d'E. SOLARY à l'IGR, d'O. HERMINE (Hôpital Necker) et de P. DUBREUIL au Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM).